Los mexicas o aztecas lo conocían como xīctomatl, fruto con ombligo. Los Aztecas y otros pueblos de Mesoamérica utilizaban la fruta en su cocina. La fecha exacta de la domesticación es desconocida : se estima en 500 años antes de Cristo ya estaba siendo cultivada en el sur de México y probablemente otras áreas de Mesoamérica.
Existen evidencias arqueológicas que demuestran que el tomate verde , una especie que produce una fruta ácida y de color verde que se consume todavía en México, fue usada como alimento desde épocas prehispánicas. Esto hace pensar que el tomate también fue cultivado y usado por los pueblos originarios mesoamericanos desde antes de la llegada de los españoles. Es posible que después de la llegada de los españoles el tomate se cultivara y consumiera más que el tomate verde por su apariencia colorida y su mayor tiempo de vida después de ser cosechado.
Los mayas y otros pueblos de la región lo utilizaron para su consumo, y se cultivaba en México meridional, y probablemente en otras áreas hacia el siglo XVI. Dentro de las creencias del pueblo, quienes presenciaban la ingestión de semillas de tomate eran bendecidos con poderes adivinatorios. El tomate grande y grumoso, una mutación de una fruta más lisa y más pequeña, fue originado y alentado en la Mesoamérica. Smith indica que este es el antepasado directo de algunos tomates modernos cultivados.
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